国道421号は、三重県桑名市から滋賀県近江八幡市に至る一般国道です。

鈴鹿山脈を越える国道で「八風街道」とも呼ばれます。

三重県いなべ市の宇賀渓や滋賀県東近江市の愛知川渓谷などの景勝地付近を通過し、紅葉の名所として知られる永源寺も近いです。

また、かつては石榑峠を経由していましたが、この区間をトンネルでバイパスする「石榑峠道路」が2011年3月26日に開通しました。

2013年現在、東近江市永源寺相谷町から政所町までの区間については線形不良と幅員狭小を解消する目的で、2車線道路が延長5.6kmにわたり、佐目バイパスとして整備が進められています。